论文摘要
脱氢枞胺是松香改性产品，本文以脱氢枞胺为原料，将脱氢枞胺C环氨基化，然后与儿茶酸、咖啡酸发生酰化反应，合成一系列酰胺类衍生物；与儿茶醛反应合成一系列多支链Schiff碱；在脱氢枞胺B环6-位引入羰基后，利用Beckmann重排、Baeyer-Villiger氧化重排，扩环成七元环合成出相应的内酰胺和内酯，内酰胺和内酯经还原反应和水解反应生成一系列结构新颖的化合物。用IR、1H NMR、13C NMR、MS及元素分析等现代分析技术对所合成的新型脱氢枞胺衍生物进行了结构表征，并进行生物活性测试，发现其中具有较强生物活性的化合物，为开拓这个领域生物活性研究提供较好的实验基础。(1)脱氢枞胺经硝化、还原反应分别生成12-氨基-14-硝基脱氢枞胺(2b)和12,14-二氨基脱氢枞胺(2h)；化合物2b和2h分别与儿茶酸、咖啡酸和儿茶醛反应生成一系列脱氢枞胺基多酚衍生物，产率为50.0~88.2%。用不同的氧化剂分别处理多酚化合物，探究氧化剂对脱氢枞胺基多酚衍生物的聚合作用，发现12,18-双[(3,4-二羟基苯次甲基)氨基]-14-硝基脱氢枞烷(2c)在H2O2/Vc的作用下可发生反应生成一种新型脱氢枞胺衍生物的二聚体(2e)。采用MTT法测试脱氢枞胺基多酚衍生物对人肝癌HepG2细胞抑制活性，发现化合物(12,18-双[(3,4-二羟基苯亚甲基)氨基]-14-硝基脱氢枞烷(2d)和12,18-二咖啡酰氨基-14-硝基脱氢枞烷(2i)对人正常肝L02细胞的毒性明显低于对HepG2细胞的毒性。细胞凋亡实验表明：在样品浓度为10μg·mL-1时，化合物2d和2i对HepG2细胞的凋亡效应明显高于L02细胞。化合物2d和2i在开发新型抗癌类药物有继续深入研究的价值。对脱氢枞胺基多酚衍生物进行清除超氧阴离子(O2-)实验和清除二苯代苦味酰基自由基(DPPH·)实验，测试发现脱氢枞胺本身具有一定的清除自由基活性，引入儿茶酚基能够大幅度提高脱氢枞胺衍生物对DPPH·的清除能力，化合物12,18-双咖啡酰氨基-14-硝基脱氢枞烷(2i)对DPPH·的IC50值为0.012×103μg·mL-1。(2)脱氢枞胺在乙酸酐、三氟乙酸酐的保护下分别与铬酸反应生成18-乙酰氨基-7-氧代脱氢枞烷(3a)和18-三氟乙酰氨基-7-氧代脱氢枞烷(4d)。化合物3a和4d经氨化反应、Beckmann重排反应和还原反应得到一系列含氮杂环化合物；3a和4d经H2O2/ZnO氧化反应和Baeyer-Villiger氧化重排反应生成相应的含氧杂环化合物；(8R,11aS)-3-异丙基-8,11a-二甲基-8-三氟乙酰胺甲基-6-氧代-6,7,7,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[b,d]氧杂(4i)经水解、还原反应生成结构新颖的含氮杂环化合物(5R,8aS)-5-(2-羟基-4-异丙基-苯基)-5,8a-二甲基八氢异喹啉(4m)。以乙酰脱氢枞胺为原料，通过Vilsmeier-Haack反应，一步合成出化合物(4bS,7aR)-13-氯-10,11-双(二甲氨基)-2-异丙基-4b,7a-二甲基-12-甲酰基-7b,5,6,7,7a,8-六氢-4bH-二苯并[de,g]吡咯并[2,1-a]异喹啉(5a)，该化合物经单晶X－射线衍射分析确立其立体化学结构，并讨论了该反应的可能机理。采用MTT法测试含氮杂环衍生物、含氧杂环衍生物和化合物5a对人肝癌HepG2细胞抑制作用，含氮杂环衍生物、含氧杂环衍生物和化合物5a对细胞HepG2抑制作用低于化合物2e。采用钙流筛选模型对所合成的化合物进行CCR5和α1B肾上腺素受体拮抗/激动活性评价，结果表明：在浓度为10μmol·mL-1时，12,14,18-三咖啡酰氨基脱氢枞烷(2j)对α1B有较弱的拮抗作用，其他化合物对CCR5和α1B受体均没有拮抗和激动效应。对所合成的化合物进行抗HIV-1逆转录酶活性测试，结果表明12,18-双(3,4-二羟基苯甲酰氨基)-14-硝基脱氢枞烷(2f)显示中等活性(100μmol·L-1)，选取的其它化合物抗HIV-1逆转录酶活性并不明显。(3)对脱氢枞胺基多酚衍生物，含氮杂环衍生物、含氧杂环衍生物、Schiff碱衍生物和其他类型脱氢枞胺衍生物等五大系列90余种脱氢枞胺衍生物进行了切割大肠杆菌质粒DNA的活性研究；研究发现脱氢枞胺基多酚衍生物不能切割大肠杆菌质粒DNA，说明抗氧化剂对DNA损伤有保护作用，但这些化合物在金属离子(Fe2+和Fe3+)的存在下能对大肠杆菌质粒DNA产生不同程度的切割，初步断定断裂DNA不是通过氧化途径，而是通过水解DNA的磷酸二酯键完成的；Schiff碱切割大肠杆菌质粒DNA与N=C键的电子分布有关，Schiff碱的芳基上连接像F、CF3、Cl等吸电子基团，切割DNA的活性明显强于Schiff碱的芳基上连接CH3、OCH3等供电子基团切割DNA的活性。Schiff碱芳基间位上连接CH3、OCH3等供电子基团切割DNA的活性强于Schiff碱的芳基邻对位上连接CH3、OCH3等供电子基团切割DNA的活性，可能意味着某种形式电性作用导致大肠杆菌质粒DNA链的断裂。(4)吡啶甲醛形成的脱氢枞胺Schiff碱对人肝癌HepG2细胞显示较强抑制活性，吡啶甲醛形成的脱氢枞胺Schiff碱也能切割大肠杆菌质粒DNA，体现出化合物结构、抗人肝癌HepG2细胞活性和切割大肠杆菌质粒DNA活性三者之间的内在联系；其它类别化合物则没有体现化合物结构、抗癌活性和切割大肠杆菌质粒DNA活性三者之间的内在联系。