论文摘要
艾塞那肽（一个由39个氨基酸组成的多肽）是第一个批准用于临床的GLP-1受体激动剂，是治疗II型糖尿病的首选药物之一。艾塞那肽的优势在于其既不像胰岛素那样因为剂量过大有引起血糖过低的危险，也不像长期口服化学药那样增加肝脏代谢负担。艾塞那肽的主要劣势则是半衰期过短，需要一天两次注射。另外，艾塞那肽在相当比例的患者中引起呕吐、腹泻等严重的副反应，也致使注射剂的使用受到限制。顾忌副反应和患者顺应性，Amylin公司和Alkemes公司合作开发了药效为一周的长效微球制剂（Bydureon）。即便如此，副反应严重的患者还需通过多次的小剂量注射建立免疫耐受性之后，方可使用长效制剂，而小剂量多次注射过程本身对于患者来说已经是一个顺应性的考验。本文作者所在实验室最近的一项研究促使作者重新考虑开发艾塞那肽长效缓释微球剂型。针对蛋白多肽药物的非注射给药，该实验室发明了相转化水凝胶微针透皮贴剂，在科学上实现了胰岛素等蛋白多肽药物的安全、高效、方便的透皮给药，目前已进入规范化临床前研究阶段。相对于胰岛素，艾塞那肽分子量更小，溶解度更高，更容易通过相转化水凝胶微针实现非注射给药，从而将大幅度地方便于II型糖尿病患者进行充分的耐受性训练。有鉴于此，释放更平稳、作用周期更长的长效缓释微球剂型便成为一个更加理想的选择。本文作者分析了上市长效微球剂型Bydureon的技术参数，发现其第4-17天内的血药浓度比较低，同时其单剂量是2mg/60kg，这个剂量超过了每天给药两次的注射剂剂量（5-10μg/60kg）的14-28倍，这可能是由于其在体内不合理的释放行为所造成的。因此，开发一种有效的艾塞那肽长效缓释微球制剂，具有很大的临床治疗意义。本研究利用改进的S/O/W乳化-溶剂挥发法制备了艾塞那肽聚乳酸聚乙醇酸（PLGA）微球。该法制得的微球外观圆整，表面光滑，包封率在90%以上。在体外释放研究中，考察了不同分子量的聚合物、不同的释放促进剂等因素对微球体外释放行为的影响，筛选出了具有接近零级释放行为的艾塞那肽长效缓释微球,首日突释率低于10%，每天释放量均匀，30天的累积释放率可达90%。分别在C57小鼠和SD大鼠体内，对优选处方的微球进行了体内药效学和药动学的研究,不同剂量微球在体内药效可维持17天，缓释期间血药浓度平稳，波动幅度小。在4℃对微球作了长期稳定性的考察。最后，研究了艾塞那肽长效缓释微球在PLGA玻璃化转变温度以上的温度中的自身修复对微球释放的影响，为通过此法调节微球初期的突释行为奠定了基础。