论文摘要
极光激酶A是一种广为认可的抗癌药物设计的靶标,其抑制剂的设计研发有重要的研究意义。利用计算机辅助药物设计的各种方法,通过对已知的极光激酶A抑制剂进行构效关系研究,包括建立分类模型和定量预测模型,以及基于小分子配体化合物的虚拟筛选,可以从小分子化合物数据库中筛选出具有抑制极光激酶A的苗头化合物。本课题研究主要包含为以下三方面的研究内容：(1)利用自组织神经网络和支持向量机法建立了极光激酶A抑制剂生物活性的分类模型。对已知结构和活性的1463个极光激酶A抑制剂,基于生物活性为阈值,选择了29个ADRIANA.Code结构特征符,用自组织神经网络和支持向量机法分别建立分类模型ModelA1和ModelA2。其中ModelA1对训练集和测试集的预测正确率分别为91.19%和86.10%,ModelA2对训练集和测试集的预测正确率分别为94.13%和86.11%。此外还利用ECFP4指纹图谱分析抑制剂生物活性与其子结构的关系。(2)利用多元线性回归和支持向量机建立了极光激酶A抑制剂生物活性的定量预测模型研究。根据抑制剂的三种不同酶学活性测定方式,将抑制剂分成三个子集,分别包括356/302/279个化合物。每个子集用随机和自组织神经网络两种方法划分训练集和测试集,再分别用多元线性回归法和支持向量机建立模型。并对每个子集建立了四个定量预测模型。所有模型对测试集的活性值定量预测相关系数R均不小于0.77。模型均通过随机分布法检验,显示出良好的预测能力。(3)基于极光激酶A抑制剂为配体的虚拟筛选研究。依据分子三维形状相似性和静电相似性,主要利用ROCs和EON软件,探寻建立不同目标查询式(query)的方法,最终选定化合物vx680为query,进行虚拟筛选,从近五百万个小分子数据库中得到500个与目标查询式最相似的化合物。这些化合物通过最优分类模型和最优定量预测模型逐一筛选后,得到预测活性值小于10nM的23个化合物。其被认为是具有抑制极光激酶A的苗头化合物。本研究通过对极光激酶A抑制剂生物活性的分类和定量预测研究,建立了一系列的定性和定量预测模型。通过对极光激酶A抑制剂的三维分子形状和静电相似的虚拟筛选研究,找到了一些潜在的抑制极光激酶A的苗头化合物。