论文摘要
目的：新型PARP抑制剂WZ-8是在Iniparib (INBA, BSI-201)的基础上进行结构修饰而得到的一种化合物,本研究评价了WZ-8对各种来源的人肿瘤细胞株增殖的抑制作用,并且研究了WZ-8对人源裸小鼠移植瘤模型的实验治疗作用。方法：1)采用SRB法测定WZ-8单用对各种来源的人肿瘤细胞体外增殖的抑制作用。2)采用SRB法测定WZ-8联合各类抗肿瘤药物对各种来源的人肿瘤细胞体外增殖的抑制作用。3)WZ-8化合物单用对MDA-MB-231裸小鼠移植瘤的作用研究。4)WZ-8合用吉西他滨对HCT116裸小鼠移植瘤的作用研究。5)WZ-8及BSI-201合用吉西他滨对HCT116裸小鼠移植瘤的作用研究。6)WZ-8合用顺铂对HCT116裸小鼠移植瘤的作用研究。结果：1)WZ-8对各类人肿瘤细胞株的ICso在0.21-1.17μg/ml,对肿瘤细胞的抑制作用明显强于阳性对照INBA,表现出较好的抗肿瘤活性。2)WZ-8合用顺铂对A431、PC3、SGC-7901、MCF-7细胞的抗增殖作用均表现为叠加作用,对MDA-MB-231细胞的抗增殖作用表现为拮抗作用、对KB细胞的抗增殖作用表现为叠加作用或拮抗作用、对HCT116、A2780、786-0、A549、MDA-MB-436细胞均没有表现出协同作用。WZ-8合用吉西他滨或TPT或VP-16对MCF-7、MDA-MB-231细胞的抗增殖作用均表现为拮抗作用。3)WZ-8化合物单用对MDA-MB-231裸小鼠移植瘤的作用研究中,Taxol1Omg/kg, WZ-825mg/kg, WZ-812.5mg/kg和WZ-86.25mg/kg组第21天的肿瘤体积分别为1209±160mm3,1268±188mm3,1465±283mm3和1501±336mm3,相对肿瘤体积分别为6.9±0.8,9.1±1.0,9.8±0.9和10.1±2.0,T/C值分别为61.8%,82.3%,87.8%和91.3%,对应的肿瘤重量分别为0.66±0.08g,0.90±0.19g,0.98±0.25g和1.01±0.25g,抑瘤率分别为25.5%,13.9%,5.8%和3.3%。4)WZ-8合用吉西他滨对HCT116裸小鼠移植瘤的作用研究中,吉西他滨100mg/kg、吉西他滨50mg/kg、吉西他滨25mg/kg、 WZ-825mg/kg、WZ-825mg/kg合用吉西他滨100mg/kg、WZ-825mg/kg合用吉西他滨50mg/kg和WZ-825mg/kg合用吉西他滨25mg/kg组第21天的肿瘤体积分别为1420±443mm3、1480±199mm3、1392±417mm3、2255±307mm3、703±132mm3、1396±373mm3和3129mm3,相对肿瘤体积分别为5.0±1.2、6.2±1.5、6.8±3.0、8.7±2.9、5.8±3.4、5.6±1.7和3.4,T/C值分别为39.7%、49.1%、54.2%、68.7%、45.9%、44.7%和26.8%,对应的肿瘤重量分别为1.22±0.27g、1.49±0.14g、1.49±0.28g、2.15±0.44g、1.04±0.19g、1.30±0.32g和2.52g,抑瘤率分别为54.1%、44.3%、44.0%、19.4%、60.8%、51.4%和5.5%。5)WZ-8及BSI-201合用吉西他滨对HCT116裸小鼠移植瘤的作用研究中,WZ-825mg/kg、WZ-812.5mg/kg、吉西他滨130mg/kg、WZ-825mg/kg合用吉西他滨130mg/kg和WZ-812.5mg/kg合用吉西他滨130mg/kg组第27天的肿瘤体积分别为1679±217mm3、1725±448mm3、799±69mm3、895±137mm3和687±138mm3(溶剂对照组肿瘤体积为2409±236mm3),相对肿瘤体积分别为10.9±0.8、10.9±1.5、4.9±0.4、5.4±0.6和4.8±1.0,T/C值分别为71.2%、71.1%、32.3%、35.1和31.0%。BSI-20190mg/kg、吉西他滨130mg/kg和BSI-20190mg/kg合用吉西他滨130mg/kg组第27天的肿瘤体积分别为2114±239mm3、799±69mm3和913±136mm3(溶剂对照组肿瘤体积为2409±236mm3),相对肿瘤体积分别为14.0±2.5、5.0±0.4和6.0±1.0,T/C值分别91.1%、32.3%和39.4%。处死小鼠,剖取瘤块称重,WZ-825mg/kg、WZ-812.5mg/kg、吉西他滨130mg/kg、WZ-825mg/kg合用吉西他滨130mg/kg和WZ-812.5mg/kg合用吉西他滨130mg/kg组的肿瘤重量分别为1.46±0.15g、1.41±0.47g、0.69±0.07g、0.72±0.12g和0.79±0.04g(溶剂对照组的瘤重为1.04±0.12g),抑瘤率分别为37.4%、39.5%、70.4%、69.0%和66.2%;BSI-20190mg/kg.吉西他滨130mg/kg和BSI-20190mg/kg合用吉西他滨130mg/kg组的肿瘤重量分别为2.05±0.35g、0.69±0.07g和0.76±0.12g(溶剂对照组的瘤重为1.04±0.12g),抑瘤率分别为11.9%、70.4%和67.3%。结论：WZ-8和INBA对10株不同组织来源的人肿瘤细胞表现出不同的增殖抑制活性,WZ-8的IC50在0.2-1.2μg/ml之间,优于INBA的抗肿瘤活性(IC50:20-60μg/ml之间)。WZ-8与吉西他滨或顺铂的联合使用可以减缓荷HCT116人结肠癌裸小鼠移植瘤肿瘤体积的增长,具有一定的抑制肿瘤生长的作用,WZ-8单用及与抗肿瘤药物联合使用在体内外抗肿瘤活性表明WZ-8作为特异性的PARP抑制剂,有望开发为一类新型的抗肿瘤创新药物,这一研究为拓展PARP抑制剂的临床应用及PARP抑制剂的开发提供理论及实验依据。