论文摘要
抑郁症（depressive disorder）是高致病率、高致残率和高自杀率的精神心理障碍，目前已经成为严重的社会和公共卫生问题。临床上常用的抗抑郁药如5-HT重摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）类抗抑郁药物氟西汀等一线药物普遍存在有效率不高、起效缓慢、性功能障碍、导致自杀倾向等诸多缺陷。近年来，5-HT1A受体部分激动和选择性的5-HT再摄取抑制双重作用的抗抑郁药（serotonin partial agonist and reuptake inhibitors，SPARIs），因其具更强疗效和快速起效等潜在特点，以及不良反应（包括性功能障碍和体重增加等）发生率极低的优势，已成为新型抗抑郁药物研究的热点方向。盐酸羟哌吡酮（YL-0919）是军事医学科学院毒物药物研究所研发的兼有5-HT1A部分激动和5-HT重摄取抑制双重靶标的抗抑郁专利新药，其化学结构与现有药物完全不同，具有完全的自主知识产权，具有极强的特色新药研发前景，但目前其作用特点和调节精细机制不明。目的：1.在大鼠慢性不可预知应激模型上评价YL-0919的抗抑郁作用；2.在大鼠物体识别模型和小鼠跳台实验模型上评价其改善认知的效应；3.在新生神经细胞数量与成熟神经元树突复杂性方面研究YL-0919抗抑郁和促认知的可能机制。方法：1.采用多种应激方式建立大鼠慢性不可预知应激抑郁模型，通过开场实验、蔗糖饮水实验和新奇抑制摄食实验观察应激组、阳性对照药氟西汀组（10mg/kg）和YL-0919不同剂量组（0.625，1.25，2.5mg/kg）对慢性应激大鼠行为的影响；2.采用大鼠物体识别模型，以多奈哌齐（DNP，2mg/kg）作为阳性对照组，检测YL-0919不同剂量（0.625，1.25，2.5mg/kg）和氟西汀（FLX，5,10mg/kg）对大鼠认知功能的影响；采用小鼠跳台实验模型，以多奈哌齐（DNP，5mg/kg）作为阳性对照组，检测YL-0919不同剂量（0.625，1.25，2.5mg/kg）、氟西汀（FLX，5,10mg/kg）和度洛西汀（DLX，5,10mg/kg）对小鼠认知功能的影响。3.运用漂浮片荧光免疫组织化学的方法，观察YL-0919对慢性应激大鼠海马齿状回新生神经细胞数量的影响；4.应用高尔基染色技术，观察各组YL-0919对慢性应激大鼠海马齿状回锥体神经元树突复杂性（Dendritic complexity）的影响。结果：1.慢性应激模型组大鼠开场实验水平运动和垂直运动均显著降低，蔗糖偏嗜度显著降低，而新奇抑制摄食潜伏期时间显著延长（P＜0.05）。表现出“抑郁样”行为改变。灌胃给予YL-0919（2.5mg/kg）或阳性药氟西汀（10mg/kg）可剂量依赖的逆转上述“抑郁样”行为改变，提示YL-0919在该模型上具有显著的抗抑郁作用；2.灌胃给予YL-0919（1.25mg/kg）或阳性药多奈哌齐（2mg/kg）可使大鼠物体识别指数显著升高（P＜0.05或P＜0.01）；灌胃给予YL-0919（1.25～2.5mg/kg）或阳性药多奈哌齐（5mg/kg）可使小鼠跳台潜伏期显著延长（P＜0.05或P＜0.01），而一线抗抑郁药氟西汀（FLX，5～10mg/kg）和度洛西汀（DLX，5～10mg/kg）无此作用（P＞0.05），这与其临床效应是一致的。3.荧光免疫组化结果显示，慢性应激大鼠海马齿状回区BrdU标记的新生神经细胞数目显著减少（P＜0.001），灌胃给予YL-0919（1.25，2.5mg/kg）或阳性药氟西汀（10mg/kg）可显著增加BrdU标记的新生神经细胞数目，改善此病理学改变，提示YL-0919慢性给药可增加海马新生细胞的数量（神经元再生）；4.高尔基染色结果显示，慢性应激模型组海马齿状回锥体细胞树突长度、分支数以及树突棘密度明显降低（P＜0.001），灌胃给予YL-0919（1.25，2.5mg/kg）或氟西汀（10mg/kg）可显著延长慢性应激大鼠海马齿状回锥体细胞树突长度，增加树突分支数及树突棘密度，改善此病理学改变，增加树突复杂性，进一步提示YL-0919抗抑郁、促认知活性与其增强海马神经元可塑性有关。结论：1. YL-0919在1.25～2.5mg/kg剂量范围内在慢性应激大鼠模型上有明确的抗抑郁活性。2. YL-0919在1.25mg/kg剂量下在大鼠新物体识别实验模型有明确的改善认知活性。YL-0919在1.25～2.5mg/kg剂量范围内在小鼠跳台实验模型有明确的改善认知活性，而一线抗抑郁药无此作用。3. YL-0919（1.25～2.5mg/kg）可促进慢性应激大鼠海马齿状回BrdU阳性新生细胞数量，提示促进海马神经元再生可能是其抗抑郁和促认知作用的重要机制之一。4. YL-0919（1.25～2.5mg/kg）可增强慢性应激大鼠海马齿状回锥体神经元树突的复杂性和树突棘密度，恢复其正常的形态和结构，保护海马神经环路功能，这可能是其抗抑郁、促认知活性重要机制之一。综上，YL-0919作为SPARI类双靶标抗抑郁新药，具有显著抗抑郁和促认知的作用，其机理与增强海马神经可塑性（包括促进神经元再生和增加锥体神经元树突复杂性）密切相关。该药靶标新颖，兼有促认知活性，是极具研发前景的特色新药。