论文摘要
目的以白杨素为先导化合物，设计、合成白杨素氨基酸类化合物，并初步探讨其抗癌活性及作用机制，以期获得高效、低毒、选择性好的抗癌先导化合物，为探索和开发新的抗癌药物提供理论依据。方法通过卤代、水解、缩合等化学反应对白杨素进行结构改造；采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法评价合成的白杨素衍生物对人胃癌细胞MGC-803和人肝癌细胞HepG2的增殖抑制作用；根据初步的细胞增殖实验结果，采用流式细胞术(flowcytometry，FCM)检测部分活性较好的衍生物对人胃癌细胞MGC-803的凋亡效应；通过Western blot探讨可能的分子机制。结果本文合成了不同系列的28个白杨素衍生物，其中22个化合物未见文献报道。所有目标化合物及相关中间体通过熔点(M.P.)、核磁共振(NMR)以及高分辨率质谱(ESI-TOF-MS)等手段进行结构确证。化合物的细胞增殖实验结果表明，与阳性药物顺铂（cisplatin，DDP）及母体化合物白杨素相比，多数合成的白杨素衍生物对MGC-803、HepG2细胞的增殖具有良好的抑制作用，其中化合物N-[4-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)丁酰基]异亮氨酸甲酯(20)对MGC-803细胞表现出比阳性对照更好的抑制作用。FCM和Western blot实验结果显示，化合物20能诱导MGC-803细胞凋亡、下调细胞中Bcl-xl蛋白表达以及上调Bax蛋白表达，且呈剂量依赖性。结论本课题设计合成了不同系列结构新型的白杨素衍生物，拓展了白杨素衍生物的研究范畴；初步完成了所合成的白杨素衍生物的细胞增殖抑制作用的评价，并探讨其发挥抗癌作用的可能机制，为进一步设计开发具有诱导肿瘤细胞凋亡效应的新药提供思路。